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CORIOCARCINOMA

Las neoplasias trofoblasticas gestacionales (NTG) se refiere a un grupo de neoplasias malignas, producto de una proliferación anormal del tejido trofoblástico. (Ross, UpToDate 2020)

Tipos: (Ross, UpToDate 2020)

-         Mola invasiva

-         Coriocarcinoma

-         Tumor trofoblástico placentario

-         Tumor Trofoblástico Epitelioide

El coriocarcinoma consiste en un tejido trofoblástico invasivo, altamente vascularizado y anaplásico, compuesto de citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto, sin vellosidades. (Ross, UpToDate 2020)

Se puede producir después de: (Ross, UpToDate 2020)

-         Embarazo molar, más común en una mola completa

-         Embarazo no molar. El diagnóstico se lo hace tardío usualmente y es más común que produzca metástasis.

El coriocarcinoma es el tipo histológico màs agresivo de todas las neoplasias trofoblásticas gestacionales. Se caracteriza por una invasión vascular temprana y metástasis. (Ross, UpToDate 2020)

La clínica depende de la extensión de la enfermedad y de la localización de la metástasis, la cual es por vía hematológica. (Ross, UpToDate 2020)


Epidemiología

Aunque abarcan menos del 1% de los tumores ginecológicos, representan un riesgo importante en mujeres de edad reproductiva. Las NTG están asociadas en un 25% con antecedente de aborto, espontaneo, 5% con embarazo ectópico, en 20% con embarazo a término y en un 50% con mola hidatiforme. (Espinoza, Fernández; Rev Méd Sinergia; 2019)

El coriocarcinoma en Norteamérica y Europa tienen una incidencia aproximada de 1 en 40.000- 50.000 embarazos. Un 25% ocurre posterior a abortos, 24% posterior a embarazos de término y el resto luego de embarazos molares. Se estima que este tumor comprende aproximadamente el 5% de todas las NTG. (Espinoza, Fernández; Rev Méd Sinergia; 2019)

La incidencia de NTG después de un aborto espontáneo se estima en 1 en 15,000 embarazos, mientras que la incidencia después de un embarazo a término se estima en 1 por cada 150,000 embarazos Se estima la incidencia general de NTG después de todos los tipos de embarazos a 1 de cada 40,000 embarazos a nivel mundial. (Ross, UpToDate 2020)

HISTOLOGÍA DEL CORIOCARCINOMA

Esta neoplasia es muy vascularizada, presenta un índice de proliferación:necrosis muy elevado, hecho que explica la ausencia del tumor en el sitio primario en algunos casos, además de las características metástasis hemorrágicas, en ocasiones se detectan solamente estas últimas y no el tumor primario en el útero.

Macroscópicamente se caracteriza por lesiones nodulares, friables, necrohemorrágicas (Figura 1)

Microscópicamente tiene un patrón plexiforme dimórfico, formado por células poligonales con citoplasma amplio y eosinófilo, núcleos pleomórficos, cromatina hipercromática y nucléolo evidente que corresponde al citotrofoblasto y células con citoplasma eosinófilo, sin límites definidos, núcleo redondo e hipercromático, que representan al sincitiotrofoblasto. (Figura 2)

Coriocarcinoma.jpg
Entre estas células se observa necrosis y hemorragia extensa. Por inmunohistoquímica, el coriocarcinoma gestacional es inmunorreactivo para gonadotropina coriónica humana y citoqueratinas y puede presentar inmunorreactividad para antígeno carcinoembrionario y lactógeno placentario

La historia natural del coriocarcinoma no tratado se caracteriza por la presencia de metástasis hematógenas tempranas; los sitios más frecuentes son: pulmones (80%), vagina y vulva (30%), hígado (10%), cerebro (10%), riñón y, raramente, tejidos blandos, huesos, piel y tracto gastrointestinal. La secreción de hormonas por las células neoplásicas puede provocar cambios en otros órganos como quistes tecaluteínicos ováricos, hiperplasia endometrial, fenómeno de Arias-Stella en el endometrio e hiperplasia de los lobulillos mamarios.

Manifestaciones Clínicas

En la mayor parte de los casos se observa hemorragia uterina que inicia entre las seis y 16 semanas de gestación. En algunos casos, el útero es más grande de lo esperado para un embarazo normal de la misma edad. Es probable que haya náusea y vómito excesivos. En ocasiones se palpan los ovarios quísticos agrandados; son consecuencia de la hiperestimulación de tales glándulas, por el exceso de β-hCG. En el segundo trimestre de un embarazo molar no tratado surgen algunas veces preeclampsia/eclampsia, aunque es un hecho poco común porque se diagnostica antes. El coriocarcinoma puede manifestarse por hemorragia uterina continua o repetitiva después de evacuar una mola o luego del parto, el aborto o el embarazo ectópico. Una de las primeras observaciones puede ser la existencia de un tumor ulcerado en la vagina, una tumoración pélvica o signos de metástasis a distancia. [1]

A causa del diagnóstico más puntual de los embarazos molares, los síntomas y signos iniciales clásicos de las enfermedades trofoblásticas gestacionales son menos preponderantes en la actualidad. Por ejemplo, en el New England Trophoblastic Disease Center (Centro de enfermedad trofoblástica de Nueva Inglaterra), la incidencia del crecimiento uterino excesivo, hiperémesis y preeclampsia fue de 28, 8 y 1%, respectivamente. La incidencia de hipertiroidismo e insuficiencia respiratoria fue insignificante. Aunque ha disminuido el número de casos que se presenta con los signos y síntomas clásicos, la incidencia de enfermedad trofoblástica gestacional posmolar persistente ha permanecido estática. [2]

Las metástasis a distancia no son raras y en general producen las manifestaciones clínicas, como hemoptisis, tos, disnea, hemiplejía, entre otras. [3]


EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

Los elementos clave de la evaluación diagnóstica son confirmar una gonadotropina coriónica humana elevada (hCG) y evaluar la enfermedad metastásica o los efectos de estimulación de hCG. El sitio metastásico más común es la vagina o los pulmones. El legrado uterino u otras biopsias tienen un papel limitado en el diagnóstico de GTN, debido al riesgo de hemorragia y porque GTN es un diagnóstico clínico.

Historia: Se toma una historia obstétrica. La historia obstétrica debe incluir las fechas, la duración y el resultado de todos los embarazos. Una historia de un embarazo molar es, por supuesto, el factor de riesgo más importante para GTN, particularmente la mola invasiva. Sin embargo, la GTN puede ocurrir después de cualquier embarazo, incluido el aborto espontáneo o inducido, el parto prematuro o el parto a término.

También se deben tomar antecedentes médicos, ginecológicos y quirúrgicos.

Examen físico: se debe realizar un examen pélvico completo, así como un examen físico general enfocado para evaluar metástasis.

En el examen con espéculo, se debe examinar la vagina para detectar metástasis. Estos generalmente se pueden identificar como un implante vascular, más comúnmente ubicado en el área suburetral o fornices. Estas lesiones no deben biopsiarse porque son extremadamente vasculares y pueden producirse hemorragias.

En el examen bimanual, el útero puede agrandarse debido a la presencia de tumor, así como a la estimulación con hCG. El agrandamiento uterino ocurre en muchas afecciones (p. Ej., Embarazo normal, leiomiomas uterinos, otros tumores malignos uterinos), y se requieren imágenes para una evaluación adicional. El útero suele ser móvil en lugar de fijo.

Las masas anexiales bilaterales pueden estar presentes si se han desarrollado quistes ováricos de teca luteína debido a la estimulación con hCG. Una masa anexial unilateral sugiere otro tipo de masa anexial.

Se debe realizar un examen físico general con un enfoque en el sitio probable de metástasis (es decir, pulmones, hígado, sistema nervioso central [SNC]).

En raras ocasiones, la GTN está asociada con la virilización, que puede incluir el crecimiento del vello de patrón masculino en el cuerpo o la cabeza, la profundización de la voz o la clitoromegalia.

Evaluación de laboratorio

hCG:  una gonadotropina coriónica humana elevada (hCG) es a menudo la primera evidencia de posible GTN. Se debe extraer una hCG cuantitativa en suero en todos los pacientes con sospecha de GTN, incluidas las mujeres con un embarazo molar previo, embarazo no molar, sin antecedentes conocidos de embarazo y cualquier mujer en edad reproductiva con evidencia de enfermedad metastásica sin un sitio primario de malignidad evidente.

  • Para las mujeres con un embarazo molar previo, la medición en serie de hCG es parte de la vigilancia posterior al tratamiento, y una elevación, meseta o persistencia de hCG sugiere el desarrollo de GTN.
  • Para las mujeres sin antecedentes de un embarazo molar, se puede presumir inicialmente que una hCG elevada es un embarazo normal. Se puede sospechar GTN si la ecografía pélvica no confirma un embarazo no molar (embarazo intrauterino viable, aborto espontáneo o embarazo ectópico), o en algunos casos, si la paciente está segura de que no ha concebido recientemente.

Los pacientes con una hCG elevada deben ser evaluados con ultrasonido. Para los niveles de hCG por debajo de la zona discriminatoria (nivel por encima del cual se debe visualizar un saco gestacional por ultrasonido transvaginal si hay un embarazo intrauterino; 1500 o 2000 unidades mili-internacionales / ml en la mayoría de las instituciones), no se visualizará una gestación, y El paciente debe ser evaluado nuevamente en función del entorno clínico. Los niveles de hCG en serie deben determinarse a intervalos de 48 a 72 horas hasta que se determine que el embarazo es normal o anormal. Si los niveles de hCG o la ecografía sugieren que el embarazo es anormal, se debe realizar una evaluación adicional para excluir GTN. Se deben realizar otras pruebas de laboratorio o estudios de imágenes para evaluar la enfermedad metastásica.

En raras ocasiones después de la evacuación molar, el nivel de hCG no se normalizará y permanecerá elevado a niveles bajos (<200 unidades mili-internacionales / ml). Una causa de la hCG de bajo nivel persistente (presente durante al menos tres meses) es la GTN inactiva que con mayor frecuencia sigue a una mola completa. Se cree que la GTN inactiva se debe a la presencia de células sincitiotrofoblasto altamente invasivas y no diferenciadas [ 55 ].

Pruebas de función tiroidea  -  Pruebas de función tiroidea deben ser ordenados si el nivel de hCG es > 100,000 milli unidades-internacionales / ml para determinar si el paciente puede ser hipertiroidismo. Esto es particularmente importante en pacientes con embarazo molar no evacuado que están a punto de someterse a anestesia debido al riesgo de tormenta tiroidea.

Pruebas de función hepática  -  Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) deben extraerse para evaluar la metástasis.

Pruebas de función renal:  pruebas de función renal también se deben determinar antes del inicio de la quimioterapia. Además, en casos raros, PSTT o ETT se asocia con el síndrome nefrótico.

Otras pruebas: la  virilización, aunque poco frecuente, puede ocurrir en pacientes con GTN. Si está presente, se deben medir los niveles séricos de testosterona (libre y total).

Estudios de imagen:  se realiza una ecografía pélvica en todas las mujeres con sospecha de GTN. También se solicita una radiografía de tórax porque los pulmones son el sitio más común de metástasis. Se realizan otros estudios de imagen si la radiografía de tórax o el examen vaginal muestran evidencia de enfermedad metastásica, o si se sospecha de otros sitios metastásicos en función de los síntomas o hallazgos de laboratorio.

El ultrasonido pélvico:  es la modalidad de imagen utilizado para evaluar el útero y los anexos si se sospecha GTN. Los hallazgos ecográficos en mujeres con GTN incluyen:

  • Mola invasiva: generalmente aparece como una o más masas mal definidas en el útero con áreas anecoicas. El Doppler color de las áreas anecoicas revela un alto flujo vascular. Se puede visualizar la invasión al miometrio.
  • Coriocarcinoma: el coriocarcinoma aparece como una masa que agranda el útero, con una apariencia heterogénea que se correlaciona con áreas de necrosis y hemorragia. El tumor suele ser marcadamente hipervascular en Doppler color. El tumor puede extenderse al parametrio.
  • Tumor trofoblástico del sitio placentario: la TTPT también aparece como una masa hiperecoico-intrauterina, generalmente con menos hemorragia que la observada con coriocarcinoma. Tanto las lesiones quísticas como las sólidas pueden estar presentes, con o sin un componente central. La masa generalmente invade la pared miometrial.
  • Tumor trofoblástico epitelioide: al comienzo de la enfermedad, la ecografía transvaginal revela lagunas anecoicas irregulares dentro del miometrio, algunas de ellas llenas de flujo sanguíneo turbulento de baja resistencia en el examen Doppler, lo que sugiere el diagnóstico de enfermedad trofoblástica gestacional (GTD). Al final del curso de la enfermedad, la ecografía transvaginal revela una lesión ecogénica bien circunscrita en el fondo uterino, con frecuencia sin flujo sanguíneo detectable en las imágenes Doppler. La mayoría de los casos reportados de ETT muestran nódulos solitarios con márgenes agudos en la ecografía.

Imágenes de tórax:  todos los pacientes deben tener una radiografía de tórax basal para evaluar metástasis pulmonares en lugar de una tomografía computarizada (TC) de tórax, ya que una radiografía de tórax, no TC, es la base de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) puesta en escena. Además, aunque se detectan micrometástasis en el 40 por ciento de las tomografías computarizadas de tórax realizadas en pacientes con una radiografía de tórax negativa, no parecen afectar el resultado y no se consideran un factor de riesgo de resistencia a la quimioterapia. La TC de tórax o la tomografía por emisión de positrones (PET) -CT pueden ser útiles en pacientes con resistencia a la quimioterapia para ayudar a identificar sitios de tumor resistente.

En las imágenes de tórax, se observan cuatro patrones radiográficos pulmonares principales en pacientes con GTN: 1) densidades redondeadas discretas; 2) un patrón alveolar o "tormenta de nieve"; 3) derrame pleural; o 4) patrón embólico causado por oclusión arterial pulmonar.

Otros estudios de imágenes:  para pacientes sin metástasis vaginales en el examen, una radiografía de tórax normal y pruebas de función hepática normales, no se necesitan imágenes adicionales ya que es poco probable que las metástasis a distancia.

Si hay evidencia de enfermedad metastásica en la evaluación inicial, la evaluación debe ampliarse para incluir uno o más de los siguientes estudios:

  • Tomografía computarizada del abdomen y la pelvis.
  • Imagen de resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada del cerebro (con y sin contraste). Si las imágenes cerebrales son equívocas o negativas y los síntomas del paciente son muy sospechosos de afectación cerebral, se puede indicar una punción lumbar para medir la relación hCG plasma-líquido cefalorraquídeo (el valor normal es <60: 1) para descartar oculto enfermedad cerebral o meníngea.

Legrado uterino: el legrado uterino tiene un papel limitado en la evaluación de GTN. Su uso generalmente se ha reservado para pacientes que presentan hemorragias posparto o postabortal y un nivel elevado de hCG para determinar si el diagnóstico es GTN o productos retenidos de la concepción. Otras indicaciones incluyen una presentación clínica que incluye agrandamiento uterino o enfermedad uterina en imágenes pélvicas.

DIAGNÓSTICO

GTN es un diagnóstico clínico basado en la elevación de la gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero, después de un embarazo no molar y después de que se hayan excluido otras etiologías de una hCG elevada. Los hallazgos de imágenes de agrandamiento uterino o patología compatible con GTN, quistes bilaterales de teca luteína ovárica o enfermedad metastásica respaldan el diagnóstico. A diferencia de otros tumores sólidos, no se requiere un diagnóstico de tejido antes del tratamiento.

La interpretación de los niveles de hCG se basa en si la paciente ha tenido un embarazo molar previo.

Después de un embarazo molar  :  después de la evacuación de un embarazo molar parcial o completo, se miden los niveles de hCG en suero en serie, generalmente en un horario semanal, hasta que se alcanza un nivel indetectable. Si los niveles de hCG aumentan o permanecen elevados durante varias semanas, el diagnóstico de GTN posmolar se basa en los siguientes criterios de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO):

  • Meseta semanal de niveles de hCG (permanecer dentro de ± 10 por ciento del resultado anterior) durante un período de tres semanas
  • El nivel de hCG aumenta> 10 por ciento en tres valores registrados durante una duración de dos semanas
  • Persistencia de suero detectable hCG durante más de seis meses después de la evacuación molar

Los estudios han indicado que puede no ser necesario administrar quimioterapia en pacientes con niveles de hCG persistentes pero en descenso seis meses después de la evacuación molar.

Los criterios anteriores son aceptados internacionalmente para hacer el diagnóstico de GTN para mujeres que tuvieron un embarazo molar previo. Sin embargo, FIGO también acepta el diagnóstico de GTN basado en un diagnóstico histológico de coriocarcinoma o lunar invasivo (p. Ej., Realizado mediante examen de legrado uterino) y / o la identificación de evidencia clínica o radiológica de metástasis.

Después de un embarazo no molar: la  monitorización de hCG en suero no se realiza de forma rutinaria después de embarazos no molares. Por esta razón, las mujeres que desarrollan GTN después de un embarazo no molar generalmente se someten a evaluación con hCG en suero y ultrasonido solo después de que se vuelven sintomáticas. Esto puede ser semanas o meses después del embarazo anterior o meses o años en el caso del tumor trofoblástico del sitio placentario (PSTT) y el tumor trofoblástico epitelioide (ETT).

  • El diagnóstico se realiza en base a una hCG elevada, con la exclusión de cualquier otra explicación que no sea GTN. Esto es suficiente para el diagnóstico, incluso si no hay agrandamiento uterino y no hay evidencia de enfermedad metastásica.
  • Si hay hallazgos en el examen o en las imágenes que sugieren enfermedad metastásica, esto respalda el diagnóstico. Las biopsias no deben realizarse porque las lesiones de GTN son altamente vasculares y pueden causar sangrado vigoroso. Por lo tanto, la hemorragia es común, particularmente desde el útero debido a traumas repetidos por dilatación y legrado. La hemorragia potencialmente mortal puede requerir embolización o resección del órgano afectado.
  • Otra excepción a la obtención de un diagnóstico histológico es en pacientes que presentan sangrado posparto o postabortal, agrandamiento uterino o evidencia de enfermedad uterina en las imágenes. En estos pacientes, se puede realizar un legrado uterino y el diagnóstico se puede confirmar con base en la evaluación de la patología de la muestra de legrado.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Para el diagnóstico diferencial se debe tomar en cuenta la historia y la presentación clínica. El punto fundamental es determinar si el embarazo antecedente fue un embarazo molar o un embarazo no molar, y cuándo terminó ese embarazo. Después de un embarazo molar, el diagnóstico de neoplasia trofoblástica gestacional, se establece generalmente y de forma clara por el monitoreo semanal de gonadotropina coriónica humana (hCG). Pero después de un embarazo no molar, el diagnóstico diferencial es más desafiante. Se debe excluir el embarazo u otras fuentes de hCG. El diagnóstico diferencial obstétrico de hCG elevada incluye: embarazo normal, aborto espontáneo y embarazo ectópico. Durante una gestación no molar, un nivel atípicamente alto de hCG puede deberse a la gestación múltiple. El diagnóstico de un embarazo normal y la evaluación de las pacientes por complicaciones del embarazo temprano se discuten en detalle por separado. Un nivel elevado de hCG en ausencia de un embarazo puede ocurrir debido a otras neoplasias. Estas condiciones también pueden tener enfermedad metastásica, similar a la neoplasia trofoblástica gestacional: Tumores de células germinales del ovario que produce hCG. La hCG producida ectópicamente a partir de tumores no trofoblásticos se ha descrito en relación con una amplia variedad de neoplasias, que incluyen estómago, hígado, páncreas, mama, así como mieloma y melanoma. Otras etiologías de una hCG elevada en ausencia de embarazo incluyen la hCG hipofisaria o una prueba de falso positivo (hCG fantasma). Con respecto a otros signos y síntomas clínicos de neoplasia trofoblástica gestacional: Un útero agrandado puede deberse a una patología benigna o maligna, que incluye leiomiomas, adenomiosis o malignidad uterina. Los quistes ováricos tecaloluteinicos también pueden ocurrir en el síndrome de hiperestimulación ovárica durante la inducción de la ovulación para la reproducción asistida.

TRATAMIENTO

ENFOQUE DEL TRATAMIENTO

La NTG es excepcionalmente sensible a la quimioterapia, que es la principal modalidad de tratamiento para los pacientes con enfermedades de alto riesgo. La excepción a esto son las mujeres con tumor trofoblástico de sitio placentario (TTP) o tumor trofoblástico epitelial (TTE), que son relativamente resistentes a la quimioterapia en comparación con el coriocarcinoma y mola invasiva. El tratamiento primario puede ser una combinación de cirugía y quimioterapia. Sin embargo, en el tratamiento del TGT de alto riesgo, otras modalidades como la cirugía y la radioterapia (RT) pueden estar indicadas además de la quimioterapia.

En el caso de los pacientes en los que se indica la quimioterapia de combinación, el tratamiento puede dar lugar a una insuficiencia ovárica. Por lo tanto, el uso de anticonceptivos orales para suprimir la producción de la hormona luteinizante de la glándula pituitaria, cuyo objetivo es proteger los ovarios de la toxicidad de la quimioterapia y también suprimir la producción pituitaria de la gonadotropina coriónica humana (hCG), es una alternativa para analizar.

Quimioterapia.- Los pacientes con alto riesgo de NTG son propensos a desarrollar resistencia a los medicamentos si se les administra una terapia de un solo agente. Por lo tanto, estos pacientes son comúnmente tratados con regímenes de múltiples agentes.

EVALUACIÓN PREVIA AL TRATAMIENTO

Los pacientes diagnosticados con NTG deben someterse a una evaluación antes del tratamiento para determinar el estadio y la capacidad de tolerar la quimioterapia; para muchos pacientes, estas pruebas se habrán realizado durante la evaluación diagnóstica:

·        Pruebas de laboratorio de referencia, incluyendo una línea de base de pre tratamiento con gonadotropina coriónica humana (hCG), un recuento sanguíneo completo y pruebas de función hepática, renal y tiroidea.

·        Ultrasonido pélvico - Es importante para asegurarse de que la paciente no está embarazada, para obtener medidas del tamaño y volumen del útero, para evaluar el grado de propagación pélvica y para ver si hay evidencia de tumor retenido o invasión. El uso del ultrasonido transvaginal y el Doppler de flujo de color es particularmente útil cuando el útero se agranda para identificar a las pacientes con riesgo de perforación o que podrían ser candidatas a la histerectomía para reducir la carga del tumor.

·        Una placa de tórax, la base para la puesta en escena de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia.

REVISIÓN DE LAS MUESTRAS DE PATOLOGÍA DISPONIBLES

Aunque no se requiere confirmación histológica para el tratamiento de la NTG, si se dispone de un legrado uterino u otra muestra de biopsia, debe revisarse antes del tratamiento. Esto puede ser útil para determinar el enfoque del tratamiento. La patología puede diferenciar entre mola invasiva, coriocarcinoma, tumor trofoblástico de sitio placentario (PSTT) y el tumor trofoblástico epitelial (ETT). El tratamiento del PSTT y el ETT difiere significativamente del tratamiento de mola invasiva o del coriocarcinoma.

CONSIDERACIONES GENERALES Y ESPECÍFICAS DEL TRATAMIENTO EN EMBARAZO MOLAR

El tratamiento de elección del EM es la evacuación uterina, mediante sistema AMEU (Aspiración Manual Endouterina) o dilatación y raspado. Este procedimiento debe realizarse en quirófano, con venoclisis, sangre isogrupo e idealmente bajo control ecográfico para asegurar la correcta evacuación y minimizar el riesgo de perforación uterina. No se recomienda el uso de oxitocina y prostaglandinas previos a la evacuación, ya que se asocia con mayor riesgo de desarrollar embolización de tejido trofoblástico y Neoplasia Trofoblástica Gestacional postmolar. La evacuación del EM superior a las 16 semanas debe ser realizada en un centro que cuente con profesionales entrenados para realizar dicho procedimiento, ya que en estos casos existe mayor riesgo de perforación y embolización pulmonar de tejido trofoblástico.

Se recomienda iniciar una infusión de oxitocina al comenzar el procedimiento, y mantenerla posteriormente por varias horas para mejorar la contractilidad uterina, con el fin de promover la evacuación de restos de tejido y disminuir el sangrado. El riesgo de hemorragia aumenta con las semanas de embarazo, por lo que si la paciente presenta un tamaño uterino correspondiente a 16 semanas de embarazo o más, se recomienda tener a disposición componentes sanguíneos en caso de necesidad de transfusión. Se le debe administrar inmunoglobulina anti-D a las mujeres Rh negativas a la hora del procedimiento, debido a que el factor RhD se expresa en el trofoblasto. Para realizar la aspiración, se recomienda una cánula de succión de 12-14mm. Con el fin de que el procedimiento sea exitoso, se recomienda el uso de equipo y técnicas adecuadas, acceso rápido a productos sanguíneos, monitoreo constante durante el procedimiento y posterior a este, y el reconocimiento temprano de complicaciones y la corrección inmediata de las mismas. En caso de no presentar sangrado persistente después del procedimiento, generalmente no es necesario realizar una segunda evacuación. Si la mujer presenta paridad satisfecha, la histerectomía es un procedimiento alternativo, ya que además de la evacuación del embarazo molar, disminuye la necesidad de quimioterapia subsecuente al eliminar el riesgo de invasión miometrial en caso de enfermedad trofoblástica persistente.

No se recomienda la inducción farmacológica de la labor, ya que esta podría aumentar el riesgo de contracción miometrial y embolismo tumoral mediante el sistema venoso. Asimismo, puede incrementar el riesgo de aborto incompleto y la posibilidad de desarrollo de neoplasia trofoblástica postmolar con requerimiento de quimioterapia.

En los casos en que el riesgo de neoplasia trofoblástica gestacional es mayor que el normal, o que por alguna razón no sea posible un seguimiento adecuando de la paciente, se puede administrar metotrexate o actinomicina D de manera profiláctica después de la evacuación del embarazo molar, ya que su uso ha sido asociado con una reducción de la incidencia de neoplasia trofoblástica  gestacional.  

Se indicará la necesidad de segunda evacuación para reducir la necesidad de quimioterapia en este grupo de paciente es controversial. Una publicación, proveniente del Reino Unido, concluye que el segundo raspado redujo la necesidad de utilizar quimioterapia en el 60% de las pacientes con ETG persistente, en particular si el valor de hCG sub β < 1500 UI/ml,  la enfermedad estaba limitada a la cavidad uterina y las pacientes fueron sometidas a un seguimiento estricto. Desafortunadamente, en otras áreas del mundo y especialmente en nuestro medio, aspectos como el cumplimiento del paciente y la disponibilidad y fiabilidad del seguimiento con hCG Sub β continúan siendo un problema.

Dentro de las complicaciones de esta técnica se incluyen perforación, hemorragia, infección y adherencias uterinas. A pesar de la inquietud de los autores de dicho trabajo en relación a la terapia citotóxica, la intervención temprana con dosis bajas de Metotrexato y Actinomicina D se asocia con altas tasas de éxito en pacientes con ETG persistente con mínima toxicidad a largo plazo.


NTG de bajo riesgo.-  La mayoría de las pacientes, cerca de 95%, se clasifican como de riesgo bajo. Las pacientes de bajo riesgo (puntajes menores de 7 o estadio I) se pueden dividir en dos grupos. Pacientes con valores de 0-4 pueden ser tratadas con una sola droga y aquellas con valores 5 ó 6, se ha visto que solo 30% tienen respuesta a monoterapia, por lo que deben recibir múltiples quimioterapéuticos. En las pacientes con diagnóstico de coriocarcinoma también se debe considerar el uso de múltiples drogas.

En estadio I se puede considerar histerectomía en aquellas perimenopáusicas con paridad satisfecha, con lo cual se puede reducir el número de ciclos de quimioterapia necesarios. Las drogas quimioterapéuticas de primera línea en el tratamiento de la enfermedad de bajo riesgo son el metotrexato de primera línea debido a su menor toxicidad y la actinomicina D.

En  casos en los que se observe respuesta inadecuada, toxicidad o mesetas/aumentos en hCG en dos semanas consecutivas (resistencia primaria), se debe considerar el cambio de la droga inicia.  En las pacientes que presenten resistencia o recurrencia pese al cambio a monoterapia de segunda línea, se debe utilizar terapia con combinación de drogas. 

En un estudio realizado en 2016 se intentó encontrar posibles factores predictivos de recaída luego del tratamiento con metotrexato.  Dentro de los hallazgos, se vio que las pacientes con una NTG posterior a un parto y aquellas que requirieron más de 4 cursos de metotrexato, tenían mayor riesgo de recurrencia.

Esquemas de tratamiento.-

  • Metotrexato o 50mg intramuscular cada 48h (días 1,3,5,7) con administración de 15mg de ácido folínico oral cada 24h-30h (días 2,4,6,8). Esto se repite cada 2 semanas. Se obtiene 74-90% de remisión. o
  • Metrotexato 0.3-0.5mg/Kg (máximo 25mg por dosis) intramuscular o intravenoso por 5 días,  se repite cada 2 semanas (20). Se ha observado 87-93% de remisión con este esquema. o
  • Metrotexato 30-50mg/m2 intramuscular cada semana, un 49-74% logra remisión. O
  • Metrotexato 100mg/m2 en infusión IV en 30 minutos para luego pasar 200mg/m2 en 12h. Se administran 15mg de ácido folínico cada 12h (6 dosis) luego de 24h de iniciado el tratamiento, con remisión en 69-90%. o
  • Actinomicina D pulso intravenoso de 1.25mg/m2 cada 2 semanas, con remisión de 69-90%. O
  • Actinomicina D 0.5mg intravenoso por 5 días cada 2 semanas, se observa remisión en 77-94% de las pacientes.

Según la FIGO:

MONOQUIMIOTERAPIA (UN SOLO AGENTE)

  • 1° línea: METOTREXATO:  1mg/kg. IM (Días 1-3-5-7) con rescate con Ac. Folínico 0,1 mg/Kg. (Días 2-4-6 y 8). El rescate con Ac. Folínico se realiza a las 30 hs de la aplicación de MTX IM.
  • 2° línea: ACTINOMICINA D  5 días seguidos 9 – 13 µg/Kg./IV (máxima 0,5 mg/día) cada 14 días.

El tratamiento se continúa hasta obtener mediciones indetectables de hCG, y posteriormente se debe continuar con 2-3 cursos más (consolidación) para disminuir las probabilidades de recaída.

Durante todo el tratamiento se debe monitorizar la respuesta con determinaciones de hCG Sub β semanal.


NTG de alto riesgo.-  Pacientes con puntajes mayores a 6. Para el tratamiento de estas pacientes, se han desarrollado diversas combinaciones de tratamiento, sin embargo el más utilizado es el denominado por sus siglas en inglés como EMA-CO. Se ha visto que en paciente con enfermedad metastásica de alto riesgo, la histerectomía primaria podría contribuir a la cura o al menos a limitar las dosis de quimioterapia utilizada.

Esquema EMA-CO (etopósido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida y vincristina):

Cada semana se altera el régimen utilizado:

• Primera semana.

Día 1:

  • Etopósido: 100mg/m2 en infusión intravenosa a pasar en 30 minutos.
  • Actinomicina D: 0.5mg en bolo intravenoso.
  • Metotrexato: 100mg/m2 en bolo intravenoso, seguidos de 200mg/m2 en infusión intravenosa a pasar en 12h.

Día 2:

  • Etopósido: 100mg/m2 en infusión a pasar en 20 minutos.
  • Acido folínico: 15mg intramuscular u oral cada 12h a empezar 24h luego de iniciada la infusión de metotrexato, por 4 dosis.
  • Actinomicina D: 0.5mg en bolo intravenoso.

• Segunda semana.

Día 8:

  • Vincristina: 0.8mg/m2 (2mg como máximo) en bolo intravenoso.
  • Ciclofosfamida: 600mg/m2 en infusión intravenosa a pasar en 30 minutos.

En este grupo de pacientes, el tratamiento se debe de continuar por 6 semanas luego de la normalización de valores de hCG; en el caso de pacientes con metástasis hepáticas o cerebrales se podría continuar hasta por 8 semanas.

Según la FIGO:

POLIQUIMIOTERAPIA (COMBINACION DE AGENTES) Ocurre en alrededor del 4% de las pacientes luego del embarazo molar y es menos frecuente luego de otros embarazos.

1° línea EMA/CO (Etoposido, Metotrexato, Actinomicina/Ciclofosfamida y Vincristina). Dia 1-8/15

  • Día 1: Etoposido 100mg/m2  EV goteo de 1 hora. Metotrexato 100 mg/m2 EV goteo rápido. Metotrexato 200 mg/m2 EV goteo en 12 hs. Actinomicina D 0,5 mg (1 ampolla) EV en bolo.
  • Día 2: Leucovorina VO 15 mg cada 12 hs. por 48 hs. 4 comprimidos en total, después del inicio del goteo con Metorexato. Etoposido 100 mg/m2 EV en goteo de 1 hora. Actinomicina D 0,5 mg (1 ampolla) EV en bolo.
  • Día 8: Vincristina 1mg/m2 EV en bolo. Ciclofosfamida 600 mg/m2 EV a goteo rápido.

Dado que el tratamiento es con intención curativa, es importante evitar demoras entre los ciclos. Si es necesario se debe recurrir a profilaxis de factores estimulantes de colonias luego del primer episodio de neutropenia. Debe continuar hasta obtener dosajes negativos de hCG Sub β. Se deben administrar 3 ciclos de consolidación.  En la enfermedad metastásica, las imágenes pueden permanecer durante muchos meses, solo se debe tratar si aumenta el valor de hCG sub β.

Existe un subgrupo de mujeres con muy alto riesgo, aquellas con puntajes mayores o iguales a 13, tienen peor pronóstico, además de que pueden presentar quimioresistencia y complicaciones. Ellas se benefician de  iniciar con dosis bajas de etopósido (100mg/m2) y cisplatino (20mg/m2) en días 1 y 2 cada semana, esto por 1-2 semanas.

En estos casos de muy alto riesgo y en aquellas pacientes con metástasis hepáticas o cerebrales, se podría considerar el cambio de régimen de primera línea de tratamiento. En lugar de utilizar EMA-CO, se podría pensar en el uso de EP-EMA (etopósido, cisplatino, metotrexato y actinomicina D) con un periodo de consolidación de 4 ciclos. Se ha visto que algunas pacientes con metástasis cerebrales se pueden beneficiar del tratamiento con radiación, además, en algunos casos puede ser necesaria la craniectomía y la quimioterapia intratecal.

Según la FIGO:

1° línea: EMA/PE (Etoposido, Metotrexato, Actinomicina/Etoposido, Cisplatino) Dia 1-8/15.

  • Día 1: Etoposido 100 mg/m2 EV en goteo de 1 hora. Metotrexato 300 mg/m2 EV en goteo de 12 hs. Actinomicina D 0,5 mg (1 ampolla) EV en bolo.
  • Día 2: Leucovorina VO 15 mg (1 comprimido) 24 hs después del inicio del goteo de Metotrexato y continua con 1 comprimido cada 12 hs. (4 tomas totales).
  • Día 8: Etopósido 150 mg/m2 EV goteo de 1 hora. Cisplatino 75 mg/m2 EV goteo de 12 hs.


Este esquema debe realizarse en todos los casos con factores estimulantes de colonias desde el inicio los días 4, 5 y 6, 10 y 11 del ciclo.


Tumor de sitio placentario y tumor epitelioide de sitio placentario.- El tratamiento de estos tumores es quirúrgico. Se realiza histerectomía con muestreo de ganglios linfáticos y resección de toda masa sugestiva. En el caso de enfermedad metastásica se brinda tratamiento simultáneo con el régimen EP-EMA hasta 8 semanas luego de la normalización de hCG.


RESISTENCIA AL TRATAMIENTO

En el caso de las pacientes con una GTN de bajo riesgo,se puede cambiar el agente utilizado, y si se continúa con resistencia se debe optar por tratamiento con EMACO o MAC(metotrexato, ciclofosfamida y Actinomicina D).

En el caso de las pacientes de alto riesgo, si se observa respuesta inadecuada o recurrencia luego del uso de EMA-CO, se debe optar por el cabio a EMA-EP.

Otros tratamientos que se han utilizado son: ACE (dactinomicina, cisplatino y etopósido), VIP (etopósido, isofosfamida y cisplatino), BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino) e ICE (altas dosis de isofosfamida, carboplatino y etopósido). En algunos casos, la cirugía para resecar tumores que han probado ser quimioresistentes puede ser curativa.


IMÁGENES

Figura 3. Radiografía de tórax muestra infiltrados micronodulares, en ambos campos pulmonares.

Coriocarcinoma gestacional con metástasis en ovario derecho y pulmones.

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Figura 4. Pieza anatomoquirúrgica de útero y ovario derecho.


Figura 5. Pieza anatomoquirúrgica de tráquea y pulmones (infiltrados hemorrágicos).


Figura 6. Corte sagital de útero que demuestra trombosis intramural.


[IMÁGENES 1]</nowiki></ref>

PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO

El coriocarcinoma es la patología del trofoblasto altamente agresiva, por su gran capacidad de angioinvasión, lo que facilita su diseminación y propicia el desarrollo de metástasis pulmonares, cerebrales, hepáticas y a otros órganos. Generalmente es fatal, pues aunque se diagnostique oportunamente y reciba tratamiento con quimioterapia en forma adecuada, tiene una mortalidad de 10% a 15%. En nuestro medio, la mortalidad es mayor en base a que el diagnóstico y su tratamiento, habitualmente no se realiza en forma temprana, o bien es incompleto. La sintomatología aparece tardíamente derivada de metástasis a diferentes órganos, por lo que el tratamiento extemporáneo confiere una sobrevida no mayor a cinco semanas.

La metástasis pulmonar es la más común (80%), seguida de la vaginal (30%), hepática y cerebral (10%). Se describe que la metástasis hepática y cerebral se asocian usualmente a compromiso pulmonar o vaginal, por lo cual es mandatario buscarla. La afección cervical es inusual, llegando por vía hematógena o como implante de la lesión primaria endometrial, con riesgo de confundirlo con carcinoma escamoso primario de cérvix.

En las biopsias típicas de coriocarcinoma se encuentra células del citotrofoblasto anaplásico y sincitiotrofoblasto sin vellosidades coriónicas. Este patrón bifásico es patognomónico de la entidad, pero no es necesario para el diagnóstico, pues debido al rápido crecimiento tumoral es común la extensa necrosis, hemorragia e invasión vascular, como en uno de nuestros casos.

Si la ETG aparece luego de un embarazo molar, el diagnóstico puede ser clínico; de lo contrario, necesariamente será confirmado por histopatología. La FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) establece los siguientes criterios de persistencia de la enfermedad: mantenimiento de la βhCG por tres semanas, incremento en más del 10% en dos semanas, y persistencia de su elevación seis meses después de la evacuación molar o identificación histopatológica


[SEGUIMIENTO Y PRONÓSTICO 1]


CONCLUSIONES

La evidencia presentada es un claro ejemplo de que las mujeres en edad fértil, deben tener presente que el embarazo conlleva un riesgo de abortar, tener un trastorno en la inserción placentaria, desarrollar preeclampsia o restricción del crecimiento intrauterino y aunque poco frecuente presentar esta patología que puede poner en peligro la vida de la paciente a corto plazo, sobre todo en el caso de existir metástasis, muy frecuentes en esta tumoración, dada su diseminación vía hemática.

Es importante recalcar la significación que tiene la cuantificación sérica de la fracción beta-HCG (glicoproteína compuesta de dos fracción alfa y beta), ya que no sólo es la base del diagnóstico sino además, establece el pronóstico. Desde el punto de vista etiológico, encontramos en la literatura médica mundial la asociación con variable clínicas como la edad, el grupo sanguíneo del sistema ABO, historia de pérdidas gestacionales, el uso de anticonceptivos orales y factores ambientales o socioeconómicos, no bien establecidos.



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Oscar Venegas, Andrea Cevallos, David Guerra, Mónica Ponce, Nancy Urbina, Lorena Espin, Sergio Borbor, Claudia Arias


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  1. [1], MANIFESTACIONES CLINICAS
  2. [2], DATOS CLINICOS
  3. [3], CORIOCARCINOMA


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